Research
当研究室のヴィジョンは、オミックス科学・情報科学・合成生物学を拡張し、極めて多様な生命機能を分析・再構成・応用することで、社会課題を解決する革新的バイオテクノロジーを創出することです。
The vision of our laboratory is to create innovative biotechnologies to solve societal problems by analyzing, reconstructing, and applying extremely diverse biological functions, extending the framework of omics science, information science, and synthetic biology.
生命の再構成とリデザイン
Reconstituting and redesigning life
現代の細胞工学は、現生生命を足場として利用しています。それにより、2つの根本的制約が存在します。第一に、現生生命には多数のブラックボックスが存在することです。第二に、現生生命のゲノムのブループリントに従わなければならないことです。そのため、生命を自在に操作して自然を超越する機能を創出することは、いまだ難しい課題です。
Modern cell engineering uses living organisms as a chassis. This has two limitations. First, there are many black boxes in the living organism. Second, we have to follow the blueprint of their genome. Therefore, it is still a difficult task to manipulate life at will and create functions that go beyond nature.
生命の再構成
Reconstituting life
分子生物学の夜明けから80年以上が経ち、我々の知識は大きく増加しました。一方、生命には多数のブラックボックスが残されております。そのため、私たちの知識は極めて断片的であり、自由自在な生命エンジニアリングはまだまだ難しい課題です。
断片的知識を統合して生命システムの全貌を理解するには、「再構成」が重要です。なぜなら、生命システムが機能するための必要十分条件は、再構成によって初めて決定できるからです。再構成は、革新的バイオテクノロジーの創出にも重要です。制限酵素・GFP・PCR・光遺伝学・ゲノム編集などは、必要十分条件が決定されたが故に高い改良性と移植可能性を持ち、普遍的ツールと成り得ました。そこで当研究室では、さまざまな微生物機能を試験管内で再構成することで、革新的バイオテクノロジーを創出しようと試みています。
More than 80 years have passed since the dawn of molecular biology, and our knowledge has grown enormously. On the other hand, there are still many black boxes in life. As a result, our knowledge is extremely fragmented, and free and flexible engineering of cells is still a difficult challenge.
To integrate fragmentary knowledge and understand the whole picture of biological systems, "reconstitution" is important. Reconstitution is important because the necessary and sufficient conditions for a biological system to function can only be determined by reconstitution. Reconstitution is also important for the creation of innovative biotechnologies. Restriction enzymes, GFP, PCR, optogenetics, genome editing, etc., have become universal tools with high improvability and portability because the necessary and sufficient conditions have been determined. Therefore, our laboratory is attempting to create innovative biotechnologies by reconstituting various microbial functions in vitro.
生命のリデザイン
Redesigning life
現代の細胞工学の制約を乗り越え、自然を超越する生命機能を自由にデザイン可能とするためには，自己複製能のみを持つ最小の人工細胞を構築し、「進化人工細胞工学」と呼べる新たな学問領域を創出することが重要です。そのような人工細胞を構築できれば、デザインされた遺伝子・遺伝子ネットワーク・ゲノムを付与することで、物理法則が許す範囲であらゆる表現型を自由に現出させられるようになるでしょう。
最小の人工細胞を創出するためには、生命の最小のオペレーティングシステム「自律的セントラルドグマ」を再構成する必要があります。自律的セントラルドグマとは、転写・翻訳・DNA複製・リボソーム自己複製という4つのプロセスを、自らにコードされる情報に基づいて実行し、自己を複製し続けるプロセスです。自律的セントラルドグマを構成する要素のうち、転写・翻訳・DNA複製の再構成は60年前に実現されていましたが、リボソーム自己複製の再構成は極めて難しく、誰も実現に成功しておりませんでした。私たちは近年、世界で初めてリボソーム自己複製を試験管内で起動することに成功し、人工生命の創出に向け大きなブレークスルーを実現しています。
In order to overcome the limitations of modern cell engineering and make it possible to freely design biological functions that go beyond nature, it is important to construct the simplest artificial cell with only the ability to self-replicate and create a new field of research called "evolutionary artificial cell engineering". If we can construct such artificial cells, we will be able to give them designer genes, gene networks, and genomes to freely manifest any phenotype as far as the laws of physics allow.
To create the simplest artificial cell, it is necessary to reconstitute the simplest operating system of life, the autonomous central dogma. Autonomous central dogma is a process that carries out four processes - transcription, translation, DNA replication, and ribosome self-replication - based on the information encoded in itself, and continues to replicate itself. Among the four processes of the autonomous central dogma, the reconstitution of transcription, translation, and DNA replication had been realized 60 years ago, but the reconstitution of ribosome self-replication was extremely difficult, and no one had succeeded. Recently, we have successfully reconstructed ribosome self-replication in vitro, achieving a major breakthrough in the creation of artificial life.
生命機能をシステムレベルで理解する
Understanding biological functions at the system level
革新的バイオテクノロジーは生命の深い理解から生まれます。そこで私たちは、これまで測れなかったものを測定可能とする次世代オミックス技術（網羅的分析技術）を開発し、それをさまざまな生命現象に適用することで、生命をより深く・総合的に理解しようと試みています。
Innovative biotechnology comes from a deep understanding of life. Therefore, we are developing next-generation omics technologies that can measure things that were previously unmeasurable, and applying these technologies to various biological phenomena to gain a deeper and more comprehensive understanding of life.
次世代オミックスによる生命現象のデータ駆動型解析
Data-driven analysis of biological phenomena through next-generation omics
オミックス解析とは、生命現象を包括的に理解するための方法論です。オミックス解析は、生命における各階層（DNA・RNA・タンパク質・代謝物・細胞）の網羅的解析を実現することで、生命現象の理解や病気のメカニズム解明などに大きく貢献しています。しかしながら、現在のオミックス解析は感度・網羅性に課題を抱えており、あらゆる生体因子を網羅的に分析可能にはなっていません。
当研究室は、生命現象のより深い理解を実現するために、感度・網羅性に優れた次世代オミックス技術を開発しています。具体例のひとつが、ナノポアを活用した1分子プロテオミクスです。次世代シーケンサーは、DNA・RNAを1分子レベルで網羅的に解析することに成功し、生命科学のあり方を変えました。しかし、生命機能の実行因子である「タンパク質」に対しては、そのような方法論は存在せず、生命科学の大きなボトルネックになっています。当研究室では、ナノポアと呼ばれる、微小な穴を形成するタンパク質を活用することで、タンパク質を1分子レベルで網羅的に解析することに成功しました。また当研究室では、オミックスにより得られた莫大なデータセットに対し、ガウス過程回帰などの機械学習を適用することで、複雑な生命現象を高い精度でモデル化しようと試みています。これらの技術を統合・応用することで、さまざまな生命現象をデータ駆動で理解することが可能になりつつあります。
Omics analysis is a methodology for the comprehensive understanding of biological phenomena. Omics analysis contributes greatly to the understanding of biological phenomena and the elucidation of disease mechanisms by comprehensively analyzing each level of life (DNA, RNA, proteins, metabolites, and cells). However, current omics analysis is limited in sensitivity and comprehensiveness, and it is not yet possible to comprehensively analyze all biological factors.
In order to gain a deeper understanding of biological phenomena, our laboratory is developing next-generation omics technologies that excel in sensitivity and comprehensiveness. A specific example is single molecule proteomics using nanopores. Next-generation sequencing has succeeded in comprehensively analyzing DNA and RNA at the single-molecule level and has transformed the life sciences. However, no such method exists for proteins, which carry out biological functions, and this is a major bottleneck in life sciences. In our lab, we have succeeded in comprehensively analyzing proteins at the single-molecule level by using proteins that form microscopic holes called nanopores. In addition, our lab is attempting to model complex biological phenomena with high accuracy by applying machine learning techniques, such as Gaussian process regression, to the massive data sets generated by omics. By integrating and applying these technologies, it is becoming possible to understand various biological phenomena in a data-driven manner.
微生物叢のデータ駆動型解析
Data-driven microbiome analysis
微生物は、極めて多様な機能を持つ生物群です。高圧環境・高熱環境・嫌気環境・好気環境など地球上のあらゆる環境に、ユニークな機能を持つ微生物が存在しています。また、動物や植物は、微生物叢と共生する超生命体として存在しており、その生存にとって個体－微生物叢間相互作用は重要な役割を担っています。しかし、このように多様な微生物を網羅的に分析するための方法論は不足しており、いまだ多数のブラックボックスが存在しています。当研究室は、次世代オミックス技術を用いて、微生物叢の機能をシステマティックに解明しようと試みています。
Microorganisms are a group of organisms with extremely diverse functions. Microbes with unique functions exist in every environment on Earth, including high-pressure, hyperthermal, anaerobic, and aerobic environments. In addition, animals and plants exist as superorganisms that live in symbiosis with the microflora, and individual-microflora interactions play an important role in their survival. However, methods for comprehensive analysis of such diverse microorganisms are still lacking, and many black boxes remain. Our laboratory is attempting to systematically elucidate functions of the microflora through next-generation omics technologies.
革新的バイオテクノロジーを創出する
Creating innovative biotechnologies
私たちは、「生命機能を構成的に理解する」ための方法論と「生命機能をシステムレベルで理解する」ための方法論を応用し、さまざまなバイオテクノロジーを創出しています。
We are creating various biotechnologies by applying the methodologies of "understanding biological functions at the system level" and "understanding biological functions constitutively".
生体ポリマーの再発明
Reinventing biological polymers
リボソームは、遺伝コードに従って20種類の天然アミノ酸を重合し、多様なタンパク質を生み出します。もしリボソームの触媒活性を改変できれば、人類が利用可能なポリマー種を大幅に拡張できると期待されます。しかし、リボソームは生命の必須因子であり、その触媒活性を改変することは難しい課題でした。
私たちは、当研究室が開発した試験管内リボソーム自己複製技術を応用し、生体ポリマーを再発明しようと試みています。私たちの試験管内リボソーム自己複製技術では、出発物質となるリボソーム遺伝子に変異を導入するだけで、任意の人工リボソームを自由自在に構築可能です。本技術により優れた人工リボソームを自由自在に創出できるようになれば、人類が利用可能なポリマー空間を大幅に拡張できると期待されます。例えば、膜透過性や体内動態に優れた非天然ポリマーライブラリを合成できるようになれば、次世代医薬の創出に繋がるでしょう。また、ペプチド結合ではなくエステル結合を効率的に重合できるようになれば、多様なバイオプラスチックの創出にも繋がると期待されます。
Ribosomes polymerize 20 natural amino acids according to the genetic code to produce a wide variety of proteins. If the catalytic activity of the ribosome could be modified, it would greatly expand the range of polymer species available to humankind. However, modifying the catalytic activity of the ribosome has been a difficult task because the ribosome is an essential factor for life.
We are attempting to reinvent biological polymers by applying the in vitro ribosome self-replication technology that our laboratory has developed. Our in vitro ribosome self-replication technology allows the construction of any artificial ribosome simply by introducing mutations in the ribosomal gene that serves as the starting material. If this technology can create superior artificial ribosomes at will, it is expected to greatly expand the polymer space available to humankind. For example, the ability to synthesize non-natural polymer libraries with excellent membrane permeability and pharmacokinetics will lead to the creation of next-generation drugs. In addition, the ability to efficiently polymerize ester bonds instead of peptide bonds is expected to lead to the creation of a wide variety of bioplastics.
次世代抗体の創出
Creating the next generation of antibodies
重鎖抗体の可変領域であるナノボディは、従来の抗体と比べて同等の親和性を有しつつ、組織浸透性や生産性などに優れ、次世代抗体のひとつとして注目を集めています。
ナノボディの結合力をハイスループットに評価するために、ファージディスプレイや酵母ディスプレイが一般的に用いられます。しかし、ファージや酵母などの担体に固定化したナノボディは遊離状態と異なるプロファイルを示すことも多いという欠点がありました。
そこで私たちは、遊離型のナノボディの特性をハイスループットに評価可能とする新規方法論「ペプチドバーコーディング」を開発しています。この技術に基づいてナノボディ探索を手掛けるバイオベンチャーBarcodebody社を設立しました。現在、アカデミアや企業と多数の共同開発プロジェクトが進んでいます。
Nanobodies, the variable regions of heavy chain antibodies, are emerging as one of the next generation of antibodies due to their superior tissue penetration and productivity while having the same affinity as conventional antibodies.
Phage and yeast displays are commonly used for high-throughput evaluation of nanobody binding ability. However, nanobodies immobilized on carriers such as phage or yeast have the disadvantage that they often exhibit profiles that differ from those in the free state.
Therefore, we are developing a novel methodology, peptide barcoding, which allows high-throughput characterization of free nanobodies. Based on this technology, we have founded Barcodebody, a biotech company dedicated to nanobody discovery. Numerous joint development projects with academia and industry are currently underway.
キーワード
オミックス, ゲノム, トランスクリプトーム, プロテオーム, メタボローム, セローム, 情報科学, 合成生物学, データ駆動型サイエンス, 微生物, 微生物叢, 人工細胞, 人工生命, リボソーム, 中分子医薬, 代謝工学, バイオものづくり, ナノボディ, 抗体, ナノポア